案发当天，杨佳携带八个装有汽油的啤酒瓶，在天目西路警车停放处摔了两个啤酒瓶，但未引起燃烧，然后在大门西侧三、四米左右花坛处投掷了五个瓶子并燃烧起火。保安见状，立即前往制止并组织救火。杨佳又向保安扔出一个啤酒瓶。趁保安救火之际，杨佳头戴防尘面具，右手持一把长十几公分、非常锋利的单刃剔骨刀，由闸北分局便民服务通道窜进大楼。其所挎腰包内有榔头、催泪瓦斯喷雾器、登山杖等物。
进门后，杨佳见保安顾建明正在打电话，即上前用刀柄猛砸其头部。随后，他一手持刀，一手持催泪瓦斯在底楼大厅过道和治安值班室等不同处，先后分别袭击了正在工作的民警倪景荣、方福新、张义阶和张建平。四位民警猝不及防，失血过多倒地身亡。
九时四十二分，指挥中心接到了报告，立即发布调警指令，指令北站派出所、分局就近GPS巡逻车和特警支队民警立即对大楼进行搜捕，并通知了相关部门，同时通知"一二○"救护车到现场救治受伤民警。
这时，杨佳从一楼窜入南侧消防楼梯至九楼，遭遇民警徐维亚，杨持刀向徐发起袭击。徐维亚全身多处被刺倒地，后因伤重不治身亡。
之后，杨佳又从消防梯窜至十楼，遇民警王凌云并用刀刺王，王凌云右肩部和右胸部等处受伤。
接着，杨佳窜上十一楼，遭遇民警李珂，他对着李珂连刺数刀。李珂胸腹部受到重创，后因伤重不治身亡。
此后，杨佳返回消防楼梯跑到二十一楼，在二一一三办公室门口刺伤正在等电梯的督察支队民警吴钰骅。吴钰骅受伤后一边高声呼叫提醒同事注意，一边返回办公室寻找反击武器。正在室内工作的督察支队民警林玮和李伟见状立即起身准备围捕。
就在此时，杨佳闯入办公室挥舞着匕首冲向林玮，林玮顺势操起办公椅奋力抵挡，并巧妙与之周旋。与此同时，隔壁纪委监察室主任孔中卫闻讯冲了进来，奋不顾身上前抱住杨佳。
孔中卫、李伟、林玮、吴钰骅以及随后赶到的督察支队副支队长陈伟、民警容侃敏、纪委干部黄兆泉齐心协力，用办公椅将杨佳牢牢顶在了墙角边上，夺下其手中的凶器，给他上了手铐。与此同时，携枪开展搜索的特警队员也赶到，配合将凶残的犯罪嫌疑人制服。
警方称，杨佳对以上犯罪事实供认不讳。据其交代，他点燃燃烧瓶目的是"想把此事的社会影响搞大"，戴上防尘面具和橡胶手套是为了防止催泪瓦斯伤到自己。
警方表示，犯罪嫌疑人杨佳故意杀害、伤害多位民警及保安，手段极其残忍，情节极其严重。杨佳具有完全刑事责任能力，根据《中华人民共和国刑法》第二百三十二条之规定，其行为已涉嫌构成故意杀人罪。
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